連花清瘟，連同它唯一的生產(chǎn)廠家以嶺藥業(yè)，是新冠疫情的受益者。

自2020年被納《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》后，連花清瘟銷量一路飆升，同年內(nèi)實現(xiàn)銷售收入42.56億元，同比增長149.89%，2021年前三季度銷售額超30億，以嶺股價三年內(nèi)股價從12元漲到了43元。

隨著世界衛(wèi)生組織3月31日發(fā)布的一則關(guān)于中醫(yī)藥抗擊新冠肺炎的專家評估會議紀要，連花清瘟的聲譽達到了巔峰。

在這次評估會議上，一位中國專家提到了蓮花清瘟膠囊的一項臨床研究，這項參與人數(shù)只有280多名患者的非雙盲實驗顯示，服用該藥的患者癥狀恢復(fù)時間更短。

雖然只是分享，世衛(wèi)組織官方尚未正式表態(tài)，但在中國，各方力量推動的媒體炒作之下，以嶺藥業(yè)三個交易日內(nèi)大漲20%。

但萬達集團董事、普思資本董事?王思聰給連花清瘟和以嶺藥業(yè)澆了一盆冷水。

王思聰質(zhì)疑“世衛(wèi)組織推薦”與“連花清瘟”強行關(guān)聯(lián)，并發(fā)布了“證監(jiān)會應(yīng)該嚴查以嶺藥業(yè)”的評論后，以嶺藥業(yè)盤中跌停。對此，以嶺藥業(yè)相關(guān)負責人回應(yīng):“公司從未在任何場合表示’世衛(wèi)組織推薦連花清瘟’”。

兩年多的大部分時間里，連花清瘟一直被當做新冠治療用藥。但今年開始，連花清瘟作為預(yù)防用藥開始邁向了更廣泛的健康人群。

今年3月份發(fā)布《河北省新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥防治方案》的“預(yù)防”一節(jié)中明確寫道，“推薦中成藥：成年人，連花清瘟膠囊（顆粒），每次2～4粒（半袋～1袋），每天3次；兒童10周歲以下，連花清瘟顆粒每次1/3～1/2袋，每天3次；10周歲以上兒童，用量同成人。連續(xù)服用7～10天”。

在抗擊新冠疫情的上海，蓮花清瘟也跨越運力、人力嚴重不足的重重困境順利來到了健康人群中。

4月16日，在新媒體平臺“為你寫一個故事”發(fā)布的文章中，一個電商平臺志愿車隊的成員說，“口罩防護服和蓮花清瘟是規(guī)定必備品，必須有人送。如果不參與志愿車隊，沒人想得到蓮花清瘟會占去三分之一的運力”。

治療與預(yù)防，有證據(jù)支持嗎？

對于大量使用的連花清瘟，以嶺藥業(yè)和它的支持者們喜歡提到以下兩項研究：

2020年5月發(fā)表在《植物醫(yī)學》上和2021年11月發(fā)表在《循證補充和替代醫(yī)學》上的兩項研究，分別探索了連花清瘟對新冠的治療和預(yù)防效果。

前者是一項入組患者284名的臨床試驗：研究者將入組患者分成數(shù)量相同的兩組，兩組病人都接受常規(guī)的治療，其中一組另外還服用連花清瘟膠囊，最后發(fā)現(xiàn)：服用了連花清瘟膠囊的病人在14天內(nèi)的恢復(fù)率是91.5%，而沒有服用連花清瘟的是82.4%。除此外，服用連花清瘟的病人組，在發(fā)燒、咳嗽等癥狀，CT指標以及病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰等諸多指標上都要顯著地好于沒有服用連花清瘟的病人。

不過，研究有效性一直受到業(yè)內(nèi)挑戰(zhàn)。一來，研究只是“隨機對照”，沒有采用臨床實驗金標準“隨機對照+雙盲”。雙盲是指實驗結(jié)果揭曉之前，研究者和被試者都不知道被試者們分在哪個組，以91.5%與82.4%之間的差別之小，很難排除研究者偏好和安慰劑效應(yīng)等影響；二來，284例的樣本量比較小，不足以說明問題。

論文作者們自己也承認，需要更大規(guī)模的隨機對照雙盲實驗來充分評估連花清瘟的治療效果。

兩年過去了，賈振華和三位院士提出的大規(guī)模隨機雙盲研究，至今未見發(fā)表。

而作者團隊與以嶺藥業(yè)的利益沖突，更是頗受質(zhì)疑。賈振華是河北醫(yī)科大學附屬以嶺醫(yī)院院長，但他提交論文時隱瞞了一個關(guān)鍵身份：以嶺藥業(yè)創(chuàng)始人吳以嶺院士的女婿、以嶺藥業(yè)董秘吳瑞的丈夫。

遭受質(zhì)疑之后，論文作者們在《植物醫(yī)學》發(fā)表“勘誤”，說明賈振華是吳以嶺的女婿，以嶺藥業(yè)也為該項研究提供了部分資助。

關(guān)于預(yù)防效果，連花清瘟也有一項重要研究。

今年3月19日，“連花清瘟膠囊防治新型冠狀病毒肺炎媒體說明會”在石家莊以嶺健康城舉行，發(fā)布“最新研究進展”。

會上，賈振華首先出場，他講的仍是兩年前《植物醫(yī)學》那項研究。

此次媒體說明會上，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科主任袁雅冬牽頭的一項研究最受矚目。據(jù)稱，這是首個證明連花清瘟膠囊在新冠密切接觸者中預(yù)防有效性和安全性的臨床試驗。

在這次研究中，研究者從河北省招募了1976名新冠感染者的密接和次密接人員，將他們分成了連花清瘟治療組（1101例）和對照組（875例），14天后發(fā)現(xiàn)，治療組出現(xiàn)了3例核酸檢測陽性（0.27%），而對照組有10人陽性（1.14%），因而得出結(jié)論：“可以考慮使用連花清瘟膠囊來預(yù)防與感染者密切接觸后新冠肺炎病情的進展?！?/p>

然而，細看各個分組中密接和次密接人員的分布情況，就會發(fā)現(xiàn)，在研究數(shù)據(jù)的匯總表中，研究者將這些密接和次密接分成了8種情況，發(fā)現(xiàn)13例陽性只來自8種情況中的兩種——“同處密閉空間”（8例陽性）和“就醫(yī)”（5例陽性）。

然而，不知道有意還是無意，分組時，與陽性感染者曾“同處密閉空間”的355人中，115人入了連花清瘟治療組，240人入了對照組；而74名“就醫(yī)”者中，只有29人入了治療組，剩下的45人都入了對照組。

對于這些數(shù)據(jù)的含金量，一位制藥行業(yè)的從業(yè)者對八點健聞評價道：“樣本量太小，且密接不顯著”。且他還指出，從時間上來看，上述的臨床試驗針對的并非奧密克戎，因而“對預(yù)防奧密克戎感染也許意義不大”。

另有研究者則提醒，這篇文章發(fā)表的《循證補充與替代醫(yī)學雜志》同樣是個問題。那是一本 “致力于鼓勵利用嚴謹?shù)目茖W方法對古老的補充替代醫(yī)學進行研究”，且尤其關(guān)注“大量亞洲的傳統(tǒng)治療系統(tǒng)”研究的埃及雜志，在一個關(guān)于投稿期刊討論的論壇中，有學生指出這本期刊“很友好”，“速度蠻快的”，“版面費確實不便宜”，“急于畢業(yè)的小伙伴可以投”，目前，在該雜志發(fā)表一篇文章，版面費已漲到了2550美元。

他們?yōu)槭裁匆恢蓖扑]連花清瘟？

鐘南山院士是連花清瘟的支持者。

2020年5月4日，他應(yīng)外交部和國家衛(wèi)健委聯(lián)合邀請為留學生答 “疫” 解惑時說，“進行實驗后，我有底氣、有證據(jù)來說，連花清瘟真的有效?！?/p>

具體來看，“離體實驗發(fā)現(xiàn)，連花清瘟膠囊對病毒抑制作用有一些，但是很弱。但是它的好處是，連花清瘟對病毒引起的細胞損傷、炎癥有很好的修復(fù)作用?！?/p>

由于鐘南山多次為連花清瘟“帶貨”，有媒體甚至挖出廣州醫(yī)科大學成立南山-以嶺肺絡(luò)聯(lián)合研究中心，認為鐘南山與以嶺藥業(yè)利益相關(guān)。

而鐘南山本人的回應(yīng)是，“我從來沒有給任何企業(yè)和產(chǎn)品代言，我怎么會做那些東西？搞那個和我的業(yè)務(wù)有什么關(guān)系呢？”

不只是鐘南山，相比其他藥物，連花清瘟簡直是眾星拱月般的存在。

最早關(guān)于新冠肺炎和連花清瘟的兩項臨床申請來自于2020年2月1日，研究對象分別是確診患者和疑似病例，而它的研究負責人是鐘南山、張伯禮、李蘭娟等一眾高級別專家。

3月，天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心的張俊華等人統(tǒng)計了全國26個中醫(yī)藥防治新型冠狀病毒肺炎診療方案發(fā)現(xiàn)，連花清瘟被推薦了18次，是推薦次數(shù)最多的口服中成藥，安宮牛黃丸次之。

而今診療方案更新至第九版，連花清瘟的“新冠適應(yīng)癥”也從醫(yī)學觀察期擴展到了臨床治療期，以嶺藥業(yè)所在的河北省已明確將其用作預(yù)防用藥。

以嶺藥業(yè)對新冠以來連花清瘟的順利推廣難掩自豪。賈振華參與的一篇論文中寫道，“此次新冠疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》和北京、山東、河北、廣東、上海等省市發(fā)布的診療方案都將連花清瘟作為推薦用藥，成為推薦頻次最多的中成藥。同時列為 12 省份儲備用藥，全國 200 余個市縣衛(wèi)健委發(fā)文要求下轄醫(yī)療機構(gòu)配備”。

新冠以外，這款一年內(nèi)完成從立項到上市的藥物，在2004年曾被用于禽流感，在2009年“對甲型流感防控發(fā)揮了重要作用”， 2015 年被《中東呼吸綜合征病例診療方案》納做治療藥物，2020年以來又“在防控新冠肺炎疫情中做出了重大貢獻”。

上述文章寫道，“2003 年上市以來，連花清瘟先后 20 余次列入國家衛(wèi)健委、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的甲流、乙流、禽流感、流感、埃博拉出血熱、中東呼吸綜合癥等傳染性公共衛(wèi)生事件診療方案或指南共識，已成為應(yīng)對公共衛(wèi)生事件的代表性中成藥”。

2011年，憑借連花清瘟膠囊治療流行性感冒的研究，以嶺藥業(yè)獲得了國家科技進步二等獎。

也不僅僅是病毒和公共衛(wèi)生事件。二十年來，它被研究者們發(fā)現(xiàn)“具有廣譜抗病毒、抑菌抗炎、有效防治肺部感染、提高機體免疫力等多重功效”，也有體外實驗試圖證明它可以“抑制乳腺癌 MCF-7 細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡的作用”，它會被用于治療“社區(qū)獲得性肺炎”“咽炎”“ 小兒肺炎支原體肺炎”等肺部疾病，也會被用于“小兒皰疹性咽峽炎”“手足口病”“急性化膿性扁桃體炎”。

神藥的誕生：連花清瘟極簡史

主要成分是連翹和金銀花，研發(fā)于SARS期間，用于治療流感與“非典”等中醫(yī)認為的“瘟疫”。這就是“連花清瘟”名字的由來。

2003年3月全國兩會期間，北京市接報第一例SARS病例。作為醫(yī)衛(wèi)界委員出席全國政協(xié)會議的吳以嶺打電話回公司，部署組織藥理、毒理等各方面力量，啟動新藥研發(fā)工作。

據(jù)《中國中醫(yī)藥報》的一篇《在血與火的洗禮中綻放科技之花——連花清瘟膠囊研發(fā)紀實 》，“他們（連花清瘟研發(fā)團隊）晝夜攻關(guān)，在短短的15天內(nèi)完成了’連花清瘟膠囊’的提取、濃縮、干燥、成型等生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的研究工作”。

“由于該品種是國內(nèi)第一個防治非典的中成藥，連花清瘟膠囊作為中藥第一個獲準進入國家藥品快速審批綠色通道”，2004年5月9日，距離立項347天后，連花清瘟膠囊作為針對流行性感冒的創(chuàng)新專利中藥，獲準生產(chǎn)上市了。

在知網(wǎng)可以查詢到一份（也是唯一一份）連花清瘟上市之前進行的臨床試驗論文，顯示2003年12月至2004年1月的一個試驗設(shè)置兩個組，各入組76例病例，兩組分別用連花清瘟膠囊或羚羊感冒膠囊，而不是通常所理解的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。試驗結(jié)論是連花清瘟膠囊在流感發(fā)病后早期使用可以明顯減輕癥狀的嚴重程度，未發(fā)現(xiàn)毒副作用。

根據(jù)以嶺藥業(yè)2011年的招股書，上市后的試驗證實連花清瘟膠囊具有廣譜抗病毒作用，可明顯抑制 SARS、禽流感、甲型 H1N1 及 H3N2 流感、手足口病病毒 EV71、皰疹病毒等，可廣泛應(yīng)用于感冒、各類病毒引起的流行性感冒。

2009年甲流疫情暴發(fā)，連花清瘟膠囊銷售大幅增長，較2008年增長670%。其中一個重要原因是——當時國內(nèi)9家大型傳染病醫(yī)院、疾控中心聯(lián)合開展的連花清瘟膠囊循證醫(yī)學研究結(jié)果表明，連花清瘟膠囊對H1N1病毒轉(zhuǎn)陰率與達菲（奧司他韋）相當；在緩解流感癥狀，特別是退熱和緩解咳嗽、頭痛、肌肉酸痛和乏力等方面，連花清瘟膠囊優(yōu)于奧司他韋。與此同時，從藥物經(jīng)濟學角度看，連花清瘟膠囊僅是達菲治療費用的八分之一。當年的新聞聯(lián)播也做了報道。

隨著甲流疫情得到有效控制，且前期經(jīng)銷商對連花清瘟膠囊的庫存量較大，2010年，市場主要處于優(yōu)先消化商業(yè)渠道庫存階段，這導(dǎo)致2010年度連花清瘟銷售收入下降。

2017年連花清瘟從醫(yī)保乙類調(diào)整為甲類，2018年進入基藥目錄，并在國家流行性感冒診療方案中屢次被列為推薦用藥。多項利好政策出臺后，2018年連花清瘟的營業(yè)收入達12.05億元，營業(yè)收入占比升至25.05%，同比增長84.89%。此后的2019年，再次同比增長了41.34%，營業(yè)收入達17.03億元，為以嶺貢獻了近三成的收入（29.24%）。

新冠疫情暴發(fā)后，2020年1月21日，“中西醫(yī)協(xié)同的防控機制”首度被提及。1月27日發(fā)布的第四版診療方案中，連花清瘟首次出現(xiàn)，此后的第五至第九診療方案，一直在列。

到了當年3月，國務(wù)院新聞辦就中醫(yī)藥防治新冠肺炎的重要作用及有效藥物舉行發(fā)布會，提出已篩選出了有明顯療效的“三藥三方”，連花清瘟膠囊也是其中之一。

4月，連花清瘟膠囊處方藥適應(yīng)癥擴增獲得了批準，增加“在新型冠狀病毒性肺炎的常規(guī)治療中，可用于輕型、普通型引起的發(fā)熱、咳嗽、乏力”“新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型療程7~10天”。

疫情帶動著連花清瘟的銷量。如前所述，2020年實現(xiàn)銷售收入42.56億元，同比增長149.89%，2021年前三季度銷售額超30億，以嶺股價三年內(nèi)股價從12元漲到了43元。

連花清瘟也在向國外推廣。

根據(jù)以嶺藥業(yè)的年報，連花清瘟作為藥品在印度尼西亞、莫桑比克、泰國、厄瓜多爾、新加坡、老撾、菲律賓、科威特、毛里求斯、烏干達、蒙古、津巴布韋、烏茲別克斯坦、中國香港、中國澳門等多個國家和地區(qū)完成注冊。

以嶺藥業(yè)國際貿(mào)易中心總經(jīng)理孫學非分析接受長城網(wǎng)采訪時表示，2021年，連花清瘟海外銷售額相較2020年翻了一番；2022年，連花清瘟首季度海外銷售額即超過2021年全年。

不過，連花清瘟在國外的境遇差異很大。

在新加坡，該國衛(wèi)生科學局（HSA）表示，連花清瘟膠囊注冊為中成藥，指的是可出售為受當局管制的輔助保健品，不能用來診斷或治療傳染病等病癥。

瑞典海關(guān)禁止連花清瘟入關(guān)，認為其活性最高的成分是薄荷醇（中國媒體的報道普遍是“成分僅含薄荷醇”），不認可其對新冠治療有效。

早在2020年中旬，澳大利亞邊境執(zhí)法局（Australian Border Force，ABF）已警告民眾連花清瘟膠囊因含有麻黃屬于違禁藥物，連花清瘟膠囊在美國和加拿大海關(guān)也有過被扣留的報道。

在美國，2015年12月，連花清瘟膠囊獲美國FDA批準開展二期臨床研究，成為全球第一個進入美國FDA臨床研究的復(fù)方治感冒抗流感中藥。不過6年過去了，該項研究的結(jié)果仍未披露。

于歡歡 李珊珊 吳曄婷｜撰稿

徐卓君｜編輯

本文首發(fā)于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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